Главная страница
qrcode

Печень. Ксенобиотики (чужеродные вещества) вещества, поступающие из окружающей среды и не используемые в организме


НазваниеКсенобиотики (чужеродные вещества) вещества, поступающие из окружающей среды и не используемые в организме
Дата13.01.2021
Размер3.42 Mb.
Формат файлаpptx
Имя файлаПечень.pptx
ТипДокументы
#44911
Каталог

Биохимия печени

Масса печени у взрослого человека составляет в среднем 1,5 кг, потребляет до 20-30 % кислорода. Химический состав меняется в зависимости от функционального состояния, патологических процессах

Обмен углеводов


Поддержание нормального уровня глюкозы в крови

глюкоза

Глюкозо-6 фосфат

гликоген

Пентозо-фосфаты, НАДФН2

Аминокислоты

Лактат

глицерин

гликогенолиз

гликогенез

глюконеогенез

ПФП

Глюкокиназа↑

Фруктоза

галактоза

пируват

гликолиз

Глю-6-фосфатаза

Ацетил-КоА

ВЖК

Обмен липидов

Обмен белков Ксенобиотики (чужеродные вещества) – вещества, поступающие из окружающей среды и не используемые в организме 1. Продукты хозяйственной деятельности человека (промышленность, сельское хозяйство и др.)
2. Вещества бытовой химии (моющие средства, пестициды, парфюмерия и др.)
3. Вулканы и природные
выбросы 4. Большинство лекарств
Детоксикация или обезвреживание ксенобиотиков. Гидрофильные ксенобиотики выводятся с мочой в неизменном виде.
Гидрофобные ксенобиотики могут задерживаться в тканях и застревать в мембранах клеток.
Для удаления ненужных для
организма веществ в процессе

эволюции выработались

механизмы их детоксикации.

Механизмы обезвреживание ксенобиотиков. Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путем химической модификации.
В результате этих реакций ксенобиотики становятся более гидрофильными и выделяются с мочой.
Вещества с М. массой >300 кД выводятся с желчью в кишечник и затем удаляются с фекалиями.
RH – ксенобиотик,
ОК – гидроксилированный ксенобиотик с коньюгатом
Система обезвреживания состоит из 3 фаз:

Химическая модификация ксенобиотика включает:

1 фаза - Повышение растворимости ксенобиотика.

Можно ввести ОН – группу. Это осуществляется на цитохроме Р-450 и называется микросомальное окисление. Большинство ксенобиотиков обезвреживаются таким образом.

2 фаза - Образование коньюгатов .

Коньюгаты образуются с глюкуроновой кислотой, глицином, глутатионом. Далее они выводятся из клетки и организма.

3 фаза – элиминация модифицированных ксенобиотиков.

Система обезвреживания включает множество микросомальных ферментов, под действием которых практически любой ксенобиотик может быть модифицирован. Микросомальные ферменты катализируют реакции (R – ксенобиотик): Гидроксилирование RH → ROH
Окислительное дезаминирование
RNH2 → R=O + NH3 Дезалкилирование по азоту, кислороду, сере:
RNHCH3 → RNH2 + H2C=O
ROCH3 → ROH + H2CO
RSCH3 → RSH + H2CO
Окисление по атому серы (сульфоокисление) и др.
Типы реакций микросомального окисления

Микросомальное окисление

Микросомальное окисление - совокупность реакций первой фазы биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений, катализирующихся ферментными системами мембран эндоплазматического ретикулума гепатоцитов при участии цитохрома Р-450.
При центрифугировании эндоплазматический ретикулум оказывается в микросомальной фракции, поэтому эти реакции получили название микросомальных, а соответствующие ферменты - микросомальных оксигеназ.
Семейство цитохромов Р-450 Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы катализируют расщепление различных веществ с участием донора электрона НАДФН и молекулярного кислорода.
Ферменты семейства Р450 могут также катализировать реакции гидроксилирования алифатических соединений, N-окисление, окислительное дезаминирование, реакции восстановления нитросоединений.
Семейство цитохромов – Р – 450 включает более 100 изоформ.
Цитохром Р-450 содержит в качестве кофермента железосодержащий гем, имеет участки связывания с кислородом и ксенобиотиком.
Микросомальная система окисления состоит из 2 электронтранспортных цепей (внемитохондриальные ЦПЭ) Первая состоит из 2 ферментов: NADPH Р - 450 редуктаза (коферменты ФАД и ФМН) и цитохрома Р-450 (кофермент - железосодержащий гем)
Вторая включает: NADH –цитохром b5 редуктазу, цитохром b5 и стеароил-КоА –десатуразу.
Функционирование первой ЦПЭ Мультиферментный комплекс формирует цепь переноса электронов и протонов, в конце ее происходит активация кислорода. Активированный кислород присоединяется к активному центру цитохрома Р450, и на него переносятся электроны, а затем этот кислород включается в молекулу субстрата (ксенобиотика).
Функционирование второй ЦПЭ Протоны и электроны с NADH переходят на кофермент редуктазы FAD, следующим акцептором электронов служит Fe3+ цитохрома b5. Цитохром b5 в некоторых случаях может быть донором электронов (ē) для цитохрома Р450 или для стеароил-КоА-десатуразы, которая катализирует образование двойных связей в жирных кислотах, перенося электроны на кислород с образованием воды.
Реакции гидроксилирования на цитохроме Р450 Суть реакций заключается в гидроксилировании вещества типа R-H с использованием одного атома молекулы кислорода О2, второй атом соединяется с протонами водорода H+ с образованием воды. Донором протонов водорода является восстановленный NADPH(H+). Таким образом, меняется структура исходного вещества.
Уравнение реакции:
RH + O2 + NADPH(H+) → ROH + H2O + NADP+
2 Фаза обезвреживания ксенобиотиков – реакции коньюгации Гидроксилирование позволяет перейти процессу обезвреживания ко второй фазе — реакциям конъюгации, в ходе которых к созданной функциональной группе будут присоединяться другие молекулы эндогенного происхождения – глюкуроновой кислотой, глицином, глутатионом, серной кислотой. Образованный коньюгат удаляется из организма.
Все ферменты, функционирующие во второй фазе обезвреживания ксенобиотиков, относят к классу трансфераз. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью. Фермент
Метаболит, используемый для конъюгации
Активная форма метаболитов
Глутатионтрансфераза
Глутатион (GSH)
Глутатион (GSH)
УДФ-глюкуронилтрансфераза
Глюкуронат
УДФ-глюкуронат
Сульфотрансфераза
Сульфат
ФАФС - 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата
Ацетилтрансфераза
Ацетат
Ацетил КоА
Метилтрансфераза
Метил
SAM
УДФ-глюкоронилтрансфераза
Присоединение остатка глюкуроновой кислоты к молекуле вещества модифицированному в первой фазе

УДФ-глюкуроновая кислота

Реакция в общем виде

Сульфотрансферазы


ROH+ ФАФ-SO3H

сульфотрансфераза

RO-SO3H

Фосфоаденозинфосфосульфат

Реакция коньюгации ФАФС с фенолами, спиртами, аминокислотами

Глицинтрансферазы


Проба Квика

Обезвреживание продуктов гниени белков


Т

И

Р

О

З

и

н

Е - сульфотрансфераза

Т

Р

И

П

Т

О

Ф

А

Н

Эффекты этанола в печени. 1 → 2 → 3 - окисление этанола до ацетата и превращение его в ацетил-КоА (1 - реакция катализируется алкогольдегидрогеназой, 2 - реакция катализируется АлДГ). Скорость образования ацетальдегида (1)часто при приёме большого количества алкоголя выше, чем скорость его окисления (2), поэтому ацетальальдегид накапливается и оказывает влияние на синтез белков (4), ингибируя его, а также понижает концентрацию восстановленного глутатиона (5), в результате чего активируется ПОЛ. Скорость глюконеогенеза (6) снижается, так как высокая концентрация NADH, образованного в реакциях окисления этанола (1, 2), ингибирует глюконеогенез (6). Лактат выделяется в кровь (7), и развивается лактоацидоз. Увеличение концентрации NADH замедляет скорость ЦТК; ацетил-КоА накапливается, активируется синтез кетоновых тел (кетоз) (8). Окисление жирных кислот также замедляется (9), увеличивается синтез жира (10), что приводит к ожирению печени и гипертриацилглицеролемии.

Спасибо за внимание!!!!

Спасибо за внимание!!!!


перейти в каталог файлов


связь с админом