|
|
 Печень. Ксенобиотики (чужеродные вещества) вещества, поступающие из окружающей среды и не используемые в организме
Биохимия печени
Масса печени у взрослого человека составляет в среднем 1,5 кг, потребляет до 20-30 % кислорода. Химический состав меняется в зависимости от функционального состояния, патологических процессах Обмен углеводов
Поддержание нормального уровня глюкозы в крови
глюкоза
Глюкозо-6 фосфат
гликоген
Пентозо-фосфаты, НАДФН2
Аминокислоты
Лактат
глицерин
гликогенолиз
гликогенез
глюконеогенез
ПФП
Глюкокиназа↑
Фруктоза
галактоза
пируват
гликолиз
Глю-6-фосфатаза
Ацетил-КоА
ВЖК
Обмен липидов Обмен белков Ксенобиотики (чужеродные вещества) – вещества, поступающие из окружающей среды и не используемые в организме 1. Продукты хозяйственной деятельности человека (промышленность, сельское хозяйство и др.)2. Вещества бытовой химии (моющие средства, пестициды, парфюмерия и др.)3. Вулканы и природные выбросы 4. Большинство лекарствДетоксикация или обезвреживание ксенобиотиков. Гидрофильные ксенобиотики выводятся с мочой в неизменном виде. Гидрофобные ксенобиотики могут задерживаться в тканях и застревать в мембранах клеток. Для удаления ненужных для организма веществ в процессе эволюции выработались механизмы их детоксикации. Механизмы обезвреживание ксенобиотиков. Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путем химической модификации. В результате этих реакций ксенобиотики становятся более гидрофильными и выделяются с мочой. Вещества с М. массой >300 кД выводятся с желчью в кишечник и затем удаляются с фекалиями.RH – ксенобиотик,ОК – гидроксилированный ксенобиотик с коньюгатомСистема обезвреживания состоит из 3 фаз: Химическая модификация ксенобиотика включает: 1 фаза - Повышение растворимости ксенобиотика. Можно ввести ОН – группу. Это осуществляется на цитохроме Р-450 и называется микросомальное окисление. Большинство ксенобиотиков обезвреживаются таким образом. 2 фаза - Образование коньюгатов . Коньюгаты образуются с глюкуроновой кислотой, глицином, глутатионом. Далее они выводятся из клетки и организма. 3 фаза – элиминация модифицированных ксенобиотиков. Система обезвреживания включает множество микросомальных ферментов, под действием которых практически любой ксенобиотик может быть модифицирован. Микросомальные ферменты катализируют реакции (R – ксенобиотик): Гидроксилирование RH → ROH Окислительное дезаминирование RNH2 → R=O + NH3 Дезалкилирование по азоту, кислороду, сере:RNHCH3 → RNH2 + H2C=OROCH3 → ROH + H2CORSCH3 → RSH + H2CO Окисление по атому серы (сульфоокисление) и др. Типы реакций микросомального окисления Микросомальное окисление Микросомальное окисление - совокупность реакций первой фазы биотрансформации ксенобиотиков и эндогенных соединений, катализирующихся ферментными системами мембран эндоплазматического ретикулума гепатоцитов при участии цитохрома Р-450. При центрифугировании эндоплазматический ретикулум оказывается в микросомальной фракции, поэтому эти реакции получили название микросомальных, а соответствующие ферменты - микросомальных оксигеназ.Семейство цитохромов Р-450 Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы катализируют расщепление различных веществ с участием донора электрона НАДФН и молекулярного кислорода. Ферменты семейства Р450 могут также катализировать реакции гидроксилирования алифатических соединений, N-окисление, окислительное дезаминирование, реакции восстановления нитросоединений.Семейство цитохромов – Р – 450 включает более 100 изоформ.Цитохром Р-450 содержит в качестве кофермента железосодержащий гем, имеет участки связывания с кислородом и ксенобиотиком. Микросомальная система окисления состоит из 2 электронтранспортных цепей (внемитохондриальные ЦПЭ) Первая состоит из 2 ферментов: NADPH Р - 450 редуктаза (коферменты ФАД и ФМН) и цитохрома Р-450 (кофермент - железосодержащий гем)Вторая включает: NADH –цитохром b5 редуктазу, цитохром b5 и стеароил-КоА –десатуразу. Функционирование первой ЦПЭ Мультиферментный комплекс формирует цепь переноса электронов и протонов, в конце ее происходит активация кислорода. Активированный кислород присоединяется к активному центру цитохрома Р450, и на него переносятся электроны, а затем этот кислород включается в молекулу субстрата (ксенобиотика).Функционирование второй ЦПЭ Протоны и электроны с NADH переходят на кофермент редуктазы FAD, следующим акцептором электронов служит Fe3+ цитохрома b5. Цитохром b5 в некоторых случаях может быть донором электронов (ē) для цитохрома Р450 или для стеароил-КоА-десатуразы, которая катализирует образование двойных связей в жирных кислотах, перенося электроны на кислород с образованием воды.Реакции гидроксилирования на цитохроме Р450 Суть реакций заключается в гидроксилировании вещества типа R-H с использованием одного атома молекулы кислорода О2, второй атом соединяется с протонами водорода H+ с образованием воды. Донором протонов водорода является восстановленный NADPH(H+). Таким образом, меняется структура исходного вещества.Уравнение реакции: RH + O2 + NADPH(H+) → ROH + H2O + NADP+2 Фаза обезвреживания ксенобиотиков – реакции коньюгации Гидроксилирование позволяет перейти процессу обезвреживания ко второй фазе — реакциям конъюгации, в ходе которых к созданной функциональной группе будут присоединяться другие молекулы эндогенного происхождения – глюкуроновой кислотой, глицином, глутатионом, серной кислотой. Образованный коньюгат удаляется из организма.Все ферменты, функционирующие во второй фазе обезвреживания ксенобиотиков, относят к классу трансфераз. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью. Фермент
Метаболит, используемый для конъюгации
Активная форма метаболитов
Глутатионтрансфераза
Глутатион (GSH)
Глутатион (GSH)
УДФ-глюкуронилтрансфераза
Глюкуронат
УДФ-глюкуронат
Сульфотрансфераза
Сульфат
ФАФС - 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата
Ацетилтрансфераза
Ацетат
Ацетил КоА
Метилтрансфераза
Метил
SAM
УДФ-глюкоронилтрансфераза
Присоединение остатка глюкуроновой кислоты к молекуле вещества модифицированному в первой фазе
УДФ-глюкуроновая кислота
Реакция в общем виде
Сульфотрансферазы
ROH+ ФАФ-SO3H
сульфотрансфераза
RO-SO3H
Фосфоаденозинфосфосульфат
Реакция коньюгации ФАФС с фенолами, спиртами, аминокислотами
Глицинтрансферазы
Проба Квика
Обезвреживание продуктов гниени белков
Т
И
Р
О
З
и
н
Е - сульфотрансфераза
Т
Р
И
П
Т
О
Ф
А
Н
Эффекты этанола в печени. 1 → 2 → 3 - окисление этанола до ацетата и превращение его в ацетил-КоА (1 - реакция катализируется алкогольдегидрогеназой, 2 - реакция катализируется АлДГ). Скорость образования ацетальдегида (1)часто при приёме большого количества алкоголя выше, чем скорость его окисления (2), поэтому ацетальальдегид накапливается и оказывает влияние на синтез белков (4), ингибируя его, а также понижает концентрацию восстановленного глутатиона (5), в результате чего активируется ПОЛ. Скорость глюконеогенеза (6) снижается, так как высокая концентрация NADH, образованного в реакциях окисления этанола (1, 2), ингибирует глюконеогенез (6). Лактат выделяется в кровь (7), и развивается лактоацидоз. Увеличение концентрации NADH замедляет скорость ЦТК; ацетил-КоА накапливается, активируется синтез кетоновых тел (кетоз) (8). Окисление жирных кислот также замедляется (9), увеличивается синтез жира (10), что приводит к ожирению печени и гипертриацилглицеролемии.
Спасибо за внимание!!!! Спасибо за внимание!!!!
 перейти в каталог файлов
|
|
|
Скачать 3.42 Mb.