Главная страница
qrcode

Общая фармакология. Действие лекарственных средств на организм обозначают тер мином


НазваниеДействие лекарственных средств на организм обозначают тер мином
Дата06.12.2020
Размер373 Kb.
Формат файлаdoc
Имя файлаОбщая фармакология.doc
ТипДокументы
#44327
Каталог

ВВЕДЕНИЕ

Фармакология — наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом и о путях изыскания новых лекарственных средств.

Действие лекарственных средств на организм обозначают тер­мином «фармакодинамика». Это понятие включает фармакологи­ческие эффекты, механизмы действия, локализацию действия, виды действия.

Влияние организма на лекарственные вещества относят к поня­тию «фармакокинетика», которое включает всасывание, распреде­ление, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ из организма.

Фармакодинамику и фармакокинетику фармакологи изучают в опытах на животных, используя фармакологические, физиологи­ческие, биохимические и патофизиологические экспериментальные методы. Кроме того, о фармакодинамике и фармакокинетике ле­карственных веществ судят, исследуя их свойства при применении в клинике. Такие данные относятся к области клинической фарма­кологии.

В фармакологических лабораториях ведется также работа по изыс­канию новых лекарственных средств. Основным их источником является химический синтез. Часть веществ извлекают из расти­тельного и животного сырья, продуктов жизнедеятельности микро­организмов. В последние годы появились рекомбинантные препа­раты (препараты эндогенных веществ, полученные методами генной инженерии), препараты моноклональных антител.

К новым лекарственным средствам предъявляют высокие требо­вания (особенно к их безопасности). Каждый новый лекарствен­ный препарат исследуют очень подробно; такие исследования дос­тупны только крупным фармакологическим лабораториям.

Если при лабораторных исследованиях нового средства получа­ют хорошие результаты, материалы исследования передают в Науч­ный центр экспертизы и государственного контроля лекарствен­ных средств, по заключению которого Минздрав РФ дает разрешение для клинических испытаний вещества. Только после успешных кли­нических испытаний принимают решение о промышленном про­изводстве нового лекарственного препарата.

В настоящее время большое количество лекарств импортируется из других стран. Многие лекарственные препараты производятся одновременно рядом фирм, и каждая фирма дает препарату свое название. Поэтому один и тот же препарат может поступать в апте­ки под разными названиями. В то же время для большинства ле­карств существуют международные названия, которые обычно ука­зываются на упаковке препарата после его фирменного названия. Так как запомнить все фирменные названия лекарственных препа­ратов невозможно, надо ориентироваться прежде всего на их меж­дународные названия.

В курсе фармакологии выделяют «Общую фармакологию», в ко­торой рассматриваются общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики, а также «Частную фармакологию», содержа­щую сведения об отдельных группах лекарственных веществ и от­дельных лекарственных препаратах.

В качестве прикладного раздела приводится «Общая рецептура (правила выписывания в рецептах основных лекарственных форм).
I. Общая фармакология
А. Фармакокинетика
Фармакокинетика — всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ.

Все эти процессы связаны с проникновением лекарственных веществ через клеточную (цитоплазматическую) мембрану. Основ­ные способы проникновения веществ через клеточную мембрану: пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, облегчен­ная диффузия, пиноцитоз.

Пассивная диффузия - проникновение веществ через мембрану в любом ее месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с дру­гой стороны, вещество проникает через мембрану в сторону мень­шей концентрации). Так как мембраны состоят в основном из ли-пидов, путем пассивной диффузии через клеточную мембрану легко проникают липофильные неполярные вещества, т.е. вещества, ко­торые хорошо растворимы в липидах и не несут электрических за­рядов. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хо­рошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды) путем пассивной диффузии через мембрану практически не проникают.

Многие лекарственные вещества являются слабыми электролита­ми — слабокислыми соединениями или слабыми основаниями. В ра­створе часть таких веществ находится в неионизированной (неполяр­ной) форме, а часть — в виде ионов, несущих электрические заряды. Ионизация кислых соединений происходит путем их диссоциа­ции.

Ионизация оснований происходит путем их протонирования.


Путем пассивной диффузии через мембраны проникает неиони-зированная (неполярная) часть слабого электролита. Таким обра­зом, пассивная диффузия слабых электролитов обратно пропорци­ональна степени их ионизации.

В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелоч­ной среде — ионизация кислых соединений. Однако при этом сле­дует учитывать показатель рК
Значения рК
Для определения степени ионизации используют формулу Henderson-Hasselbalch:


Следовательно, при рН 4,5 ацетилсалициловая кислота почти полностью диссоциирована.

Фильтрация. В клеточной мембране имеются водные кана­лы (водные поры), через которые проходит вода и могут проходить растворенные в воде гидрофильные полярные вещества, если раз­меры их молекул не превышают диаметра каналов. Этот процесс называют фильтрацией.

Так как через водные каналы цитоплазматической мембраны нет постоянного однонаправленного движения воды, ряд авторов счи­тают, что через водные каналы гидрофильные полярные вещества

проникают путем пассивной диффузии по градиенту концентра­ции (пассивная диффузия в водной фазе).

Однако диаметр водных каналов цитоплазматической мембраны очень мал - 0,4 нм, поэтому большинство лекарственных веществ через эти каналы не проходят.

Фильтрацией называют также прохождение воды и растворен­ных в ней веществ через межклеточные промежутки. Путем фильт­рации через межклеточные промежутки проходят гидрофильные полярные вещества. Степень их фильтрации зависит от величины межклеточных промежутков.

В эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутству­ют и фильтрация большинства лекарственных веществ невозмож­на. Эндотелий сосудов мозга образует барьер, который препятству­ет проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг, — гематоэнцефалический барьер.

В некоторых областях головного мозга имеются «дефекты» гематоэнцефалического барьера, через которые возможно прохождение гидрофильных полярных веществ. Так, в area postrema продолгова­того мозга гидрофильные полярные вещества могут проникать в триггер-зону рвотного центра.

Некоторые гидрофильные полярные вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путем активного транспорта (напри­мер, леводопа).

Липофильные неполярные вещества легко проходят через гема­тоэнцефалический барьер путем пассивной диффузии.

В эндотелии сосудов периферических тканей (мышцы, подкож­ная клетчатка, внутренние органы) межклеточные промежутки до­статочно велики и большинство гидрофильных полярных лекар­ственных веществ легко проходят через них путем фильтрации. При внутривенном введении эти вещества быстро проникают в ткани. При подкожном, внутримышечном введении вещества проникают из тканей в кровь и распространяются по организму.

В желудочно-кишечном тракте промежутки между клетками эпи­телия слизистой оболочки невелики и фильтрация веществ ограни­чена, поэтому в желудочно-кишечном тракте гидрофильные поляр­ные соединения всасываются плохо. Так, гидрофильное полярное соединение неостигмин (прозерин) под кожу вводят в дозе 0,0005 г, а для получения сходного эффекта при приеме внутрь требуется до­за 0,015 г.

Липофильные неполярные вещества в желудочно-кишечном трак­те хорошо всасываются путем пассивной диффузии.

Активный транспорт — транспорт лекарственных веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем. Такими транспортными системами обычно являются фун­кционально активные белковые молекулы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Лекарственное вещество, имеющее аффи­нитет к транспортной системе, соединяется с местами связывания этой системы с одной стороны мембраны; затем происходит кон-формация белковой молекулы и вещество высвобождается с другой стороны мембраны.

Активный транспорт избирателен, насыщаем, требует затрат энергии, может происходить против градиента концентрации.

Облегченная диффузия— перенос вещества через мем­браны специальными транспортными системами по градиенту кон­центрации без затрат энергии.

Пиноцитоз - впячивания клеточной мембраны, окружаю­щие молекулы вещества и образующие вакуоли, которые проникают через клетку и высвобождают вещество с другой стороны клетки.
1. Всасывание (абсорбция)

При большинстве путей введения лекарственные вещества, преж­де чем они попадут в кровь, проходят процесс всасывания.

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и па­рентеральные (помимо пищеварительного тракта) пути введения лекарственных веществ.

Энтеральные пути введения — введение веществ под язык, внутрь, ректально. При этих путях введения вещества всасываются в ос­новном путем пассивной диффузии. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо - гидрофильные по­лярные соединения.

При введении веществ под язык (сублингвально) всасыва­ние происходит быстро и вещества попадают в кровь, минуя пе­чень. Однако всасывающая поверхность невелика и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малых дозах. Например, сублингвально применяют таблетки нит­роглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина; действие на­ступает через 1—2 мин.

При назначении веществ внутрь (per os) лекарственные сред­ства (таблетки, драже, микстуры и др.) проглатывают; всасывание веществ происходит в основном в тонком кишечнике.

Из тонкого кишечника вещества через систему воротной вены попадают в печень и только затем - в общий кровоток. В печени многие вещества подвергаются превращениям (биотрансформация); некоторые вещества выделяются из печени с желчью. В связи с этим в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества; ос­тальная часть подвергается элиминации при первом прохождении (пас­саже) через печень.

Лекарственные вещества могут неполностью всасываться в ки­шечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника. Поэтому часто используют более общий термин — «пресистемная элимина­ция».

Количество неизмененного вещества, попавшего в общий кро­воток, в процентном отношении к введенному количеству обозна­чают термином «биодоступность». Например, биодоступность про-пранолола 30%. Это означает, что при приеме внутрь в дозе 0,01 г (10 мг) только 0,003 г (3 мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.

Для определения биодоступности лекарственное вещество вводят в вену (при внутривенном введении биодоступность вещества — 100%). Через определенные интервалы времени определяют концентрации вещества в плазме крови и строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрации вещества в крови и строят кривую кон­центрация-время (рис. 1).

Измеряют площади под кривыми - AUC (Area Under the Curve). Биодоступность — F (Fraction) определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутривенном введении и обознача­ют в процентах

При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их по­ступления в общий кровоток может быть различной. Соответствен­но различными будут время достижения пиковой концентрации, максимальная концентрация в плазме крови, величина фармаколо­гического эффекта. В связи с этим вводят понятие «биоэквивален­тность». Биоэквивалентность двух веществ означает сходные био­доступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.

Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в пря­мую кишку) в виде ректальных суппозиториев (свечей) или лекар­ственных клизм. При этом 50% вещества после всасывания попадает в кровь, минуя печень.


Время, ч

Рис. 1. Биодоступность лекарственного вещества

Биодоступность (F - Fraction) определяется как отношение площадей под кривыми

концентрация - время (AUC) при приеме вещества внутрь и введении внутривенно.
Парентеральные пути введения — введение веществ, минуя пище­варительный тракт. Наиболее употребительные парентеральные пути введения - в вену, под кожу, в мышцы.

При внутривенном введении лекарственное вещество сра­зу попадает в кровь; действие вещества развивается очень быстро, обычно в течение 1—2 мин. Чтобы не создавать в крови слишком высокой концентрации вещества, большинство лекарственных средств перед внутривенным введением разводят в 10—20 мл изото­нического (0,9%) раствора натрия хлорида или изотонического (5%) раствора глюкозы и вводят медленно — в течение нескольких ми­нут. Нередко лекарственные вещества в 250—500 мл изотоническо­го раствора водят в вену капельно, иногда в течение многих часов.

В вену нельзя вводить масляные растворы и взвеси (суспензии) в связи с опасностью закупорки сосудов (эмболии). Однако внутри­венно иногда вводят небольшие количества гипертонических растворов (например, 10—20 мл 40% раствора глюкозы), которые быстро разводятся кровью.

При внутримышечном введении (чаще всего в мышцы яго­дицы) вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и пу­тем фильтрации ( через межклеточные промежутки в эндотелии кро­веносных сосудов). Таким образом, внутримышечно можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные соединения.

В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздра­жающие вещества. В то же время, в мышцы вводят масляные ра­створы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце созда­ется депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь.

При подкожном введении (в подкожную жировую клетчат­ку) вещества всасываются так же, как и при внутримышечном вве­дении, но более медленно, так как кровоснабжение подкожной клет­чатки меньше, чем кровоснабжение скелетных мышц. Под кожу иногда вводят масляные растворы и взвеси. Однако по сравнению с введением в мышцы масляные растворы и взвеси медленнее вса­сываются и могут образовывать инфильтраты.

Из других путей введения лекарственных средств в клинической практике используют ингаляционное введение (вдыхание газообраз­ных веществ, паров летучих жидкостей, аэрозолей), введение веществ под оболочки мозга, внутриартериальное введение и некоторые другие.
2. Распределение

При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные вещества — неравномерно, Препятствия­ми для распределения гидрофильных полярных веществ являются, в частности, гисто-гемагпические барьеры, т.е. барьеры, отделяющие некоторые ткани от крови. К таким барьерам относятся гематоэн-цефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров мозга, в котором отсутствуют межклеточные промежутки. Гематоэнцефалический барьер препятствует проник­новению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефа-лического барьера повышается.

Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.

Плацентарный барьер во время беременности препятствует про­никновению ряда веществ из организма матери в организм плода.

Для характеристики распределения лекарственного вещества ис­пользуют кажущийся объем распределения - V
В системе однокамерной фармакокинетической модели
где D — доза, С
Если для условного человека с массой тела 70 кг V
V
V
V3. Депонирование

При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из «депо» вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие. Липофильные вещества могут депо­нироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз, который продолжа­ется 15—20 мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После пре­кращения наркоза наступает посленаркозный сон, который про­должается 2—3 ч и связан с действием препарата, высвобождаемо­го из жирового депо.

Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, так как, депонируясь в костной ткани, они могут нарушать развитие скелета.

Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества не прояв­ляют фармакологической активности. Однако часть вещества выс­вобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие. Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Дей­ствие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увели­чивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким об­разом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови может чрезмер­но снижаться, что ведет к кровотечениям.
4. Биотрансформация

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюга­цию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превра­щений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъ­югации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исход­ных веществ. Конъюгаты обычно малоактивны.

Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансфор­мации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450).

Эти ферменты действуют на липофильные неполярные веще­ства, превращая их в гидрофильные полярные соединения, кото­рые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколь­ко выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устой­чивы к действию многих фармакологических веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовер­шенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты ли­цам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с ли­цами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных фермен­тов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарствен­ных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез мик­росомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных фермен­тов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назна­чении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфени-кол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов.
5. Выведение (экскреция)

Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформа­ции. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтра­ции плазмы крови в почечных клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, малоспецифичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспорт­ными системами. При этом одно вещество может задерживать сек­рецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина, концентрация дигоксина в плазме крови повышается, возможно проявление токсического действия дигоксина (аритмии и др.).

Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и вы­водятся почками.

Выведение (экскреция) слабых электролитов прямо пропорцио­нально степени их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований — в кислую.

Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт (выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекар­ственные вещества выделяются из организма через легкие с выды­хаемым воздухом.

У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в орга­низм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать ле­карства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объе­диняются термином «элиминация». Для характеристики элимина­ции используют константу элиминации — к
Константа элиминации показывает, какая часть вещества эли­минируется в единицу времени. Например, внутривенно введено вещество А в дозе 10 мг; к
Период полуэлиминации — t

Общий (total) клиренс определяется по формуле Clt
= Vd * ke[.

Другими словами, Cl
Для оптимального терапевтического эффекта и для предупреж­дения токсического действия необходимо поддерживать в плазме крови постоянную (стационарную) терапевтическую концентрацию лекарственного вещества. Стационарную концентрацию обознача­ют как C
Определяют также минимальную терапевтическую концентра­цию (минимальную эффективную концентрацию) — Cmin и макси­мальную терапевтическую концентрацию (максимальную безопас­ную концентрацию) - Cmax, выше которой концентрации становятся токсическими. Интервал между Cmin и Cmax соответствует терапев­тической широте (рис. 2). Чем больше терапевтическая широта ле­карственного средства, тем легче его использовать в практической медицине. Наоборот, при малой терапевтической широте увеличи­вается вероятность попадания в зону токсических концентраций.

Для поддержания средней терапевтической концентрации ле­карственного вещества можно вводить раствор этого вещества внут­ривенно капельно. При этом концентрация вещества в плазме кро­ви сначала повышается быстро, затем медленнее и, наконец, устанавливается стационарная концентрация, при которой скорость введения вещества равна скорости его элиминации (биотрансфор­мация + экскреция). Скорость введения определяют по формуле


Однако значительно чаще лекарственные вещества назначают внутрь или в виде отдельных инъекций. В этих случаях целесообразно снача­ла вводить нагрузочную дозу для быстрого достижения терапевтичес­кой концентрации, а затем назначать малые дозы, которые поддержи­вают терапевтическую концентрацию, — поддерживающие дозы.

Б. Фармакодинамика

Фармакодинамика - фармакологические эффекты, механизмы дей­ствия, локализация действия, виды действия лекарственных веществ.



Большинство лекарственных веществ действует на специфичес­кие рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функцио­нально активными белковыми молекулами; взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникно­вению фармакологических эффектов.

Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мем­бранами (мембранные рецепторы), и внутриклеточные рецепторы.

Мембранные рецепторы делят на: 1) рецепторы, сопряженные с ионными каналами, 2) рецепторы, сопряженные с ферментами, 3) рецепторы, взаимодействующие с G-белками.

К рецепторам, сопряженным с ионными каналами, относятся, в частности, N-холинорецепторы и ГАМК
При стимуляции N-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются сопряженные с ними натриевые каналы. Вход ионов Na+ в клетку обусловливает деполяризацию клеточной мембраны и возбудительный эффект.

ГАМК--каналов, входу ионов Сl-, гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся, в частности, рецепторы инсулина, сопряженные с тирозинкиназой.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками, — М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.

G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточ­ной мембране и состоят из α-β-γ-,субъединиц. При взаимодей­ствии лекарственного вещества с рецептором α -субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные . каналы. Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белка­ми, а каждый комплекс а-субъединицы G-белка с ГТФ действует ;на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилите­ля): при активации одного рецептора изменяется активность мно­гих молекул фермента или многих ионных каналов.

Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β
Увеличение входа ионов Са2+ в клетки синоатриального узла уско­ряет 4-ю фазу потенциала действия — сокращения сердца учащаются. Открытие Са2+-каналов в волокнах рабочего миокарда ведет к уве­личению концентрации Са2+ в цитоплазме (вход Са2+ способствует высвобождению Са2+ из саркоплазматического ретикулума). Ионы Са2+ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тро-помиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина - сокраще­ния сердца усиливаются (рис. 3).

При активации парасимпатической иннервации сердца (блуж­дающие нервы) возбуждаются М
Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как G
При возбуждении М1-холинорецепторов, М2+ из саркоплазматического ретикулума (рис. 5, 6).

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортико-стероидов и половых гормонов. В частности, рецепторы глюкокор-тикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.


Рис. 5. Влияние фосфолипазы С на уровень цитоппазматического Са2+.

• • •

Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция ве­ществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффи­нитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффи­нитета используют показатель pK

Рис. 6. Механизм сокращения гладких мышц артериальных сосудов при стимуляции

симпатической иннервации.

ФПС - фосфолипаза С; ФИФ
1,4,5- трифосфат; СР - саркоплазматический ретикулум; КЛЦМ - киназа легких цепей

миозина.
Внутренняя активность - способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффек­та, связанного с активацией рецептора. В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активнос­тью: вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и, наоборот, вещество может занимать 1% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.

Агонисты — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.

Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внут­ренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.

Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами). Если дей­ствие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, та­кой антагонизм называют конкурентным.

Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулиру­ет рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и пре­пятствует действию полного агониста. Например, окспренолол — частичный агонист β -адренорецепторов в отсутствие влияний сим­патической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации окспренолол действует, как настоящий β -адреноблокатор, и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист окспренолол уст­раняет действие медиатора норадреналина, который по отношению к β
Агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действу­ют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепто­ров они стимулируют, а другие - блокируют. Например, наркоти­ческий анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Каппа-рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность), а мю-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависи­мости).

Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким об­разом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.

Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или бло­кируют ионные каналы клеточных мембран, т.е. каналы, которые из­бирательно проводят ионы Na+, K+, Са2+ (натриевые, калиевые, каль­циевые каналы) и др. Например, местноанестезирующие и некоторые противоаритмические вещества (прокаин, хинидин) блокируют на­триевые каналы. В медицинской практике применяют блокаторы каль­циевых каналов, активаторы калиевых каналов.

Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие трициклических антидепрессантов, которые бло­кируют обратный транспорт норадреналина и серотонина через пре-синаптическую мембрану.

Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счет повышения осмоти­ческого давления в почечных канальцах.

Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.

Понятие «
К понятию «
Примером местного действия может быть действие местноанес-тезирующих средств (с. 38).

Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) веще­ства в кровь и его распространения в организме.

Как при местном, так и при резорбтивном действии вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызы­вать рефлекторные реакции.

Основное действие лекарственного вещества — его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.

Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные орга­ны прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказыва­ют на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти ве­щества повышают кровоснабжение и функции других органов (кос­венное действие).
В. Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику
1. Свойства веществ (химическое строение, физико-химические свойства, дозы)

Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят прежде всего от их химического строения. Вещества сходной химической структуры (например, ксантины, бензодиазепины) оказывают, как правило, сходное фармакологическое действие. Несомненное зна­чение имеют физико-химические свойства веществ (липофильность, полярность, степень ионизации).

Действие каждого лекарственного вещества зависит от его дозы или концентрации. В общем, при увеличении дозы действие веще­ства усиливается. При арифметической шкале доз зависимость доза-эффект имеет чаще всего гиперболический характер. При исполь­зовании логарифмической шкалы доз зависимость между дозой и величиной эффекта S-образная (рис. 7).

Сравнивая дозы, в которых два вещества вызывают эффект оди­наковой величины, судят об их активности. Обычно сравнивают дозы 50% эффекта - ЭД

Кроме того, выделяют понятие «эффективность» лекарствен­ных веществ, о которой судят по величине максимального эффек­та (рис. 8). Так, если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше, чем максимальный эффект вещества Б, это означает, что вещество А в 2 раза эффективнее вещества Б.

Выделяют пороговые, или минимальные действующие дозы, сред­ние и высшие терапевтические дозы. Диапазон терапевтических доз от минимальной до высшей определяют термином «широта тера­певтического действия» (терапевтическая широта). В более высоких дозах вещества вызывают токсические эффекты; такие дозы назы­вают токсическими.

2. Свойства организма

(пол, возраст, генетические особенности, функциональное состояние, патологическое состояние)

Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от пола, возраста, массы тела, индивидуальной чувствительности, функци­ональных и патологических состояний человека, которому эти ве­щества назначают.

Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к дей­ствию большинства веществ, так как мужские половые гормоны сти­мулируют синтез микросомальных ферментов печени.

Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела мень­ше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим веществам (например, к морфину, атропину) маленькие дети более чувствительны, чем взрос­лые. С возрастом чувствительность организма к разным лекарствен­ным веществам изменяется по-разному. Поэтому нельзя пересчиты­вать дозу лекарственного вещества для ребенка, исходя из дозы для взрослого. Каждый лекарственный препарат следует назначать де­тям в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

У пожилых людей (старше 60 лет) снижается активность микро­сомальных ферментов печени, замедляется выведение многих ве­ществ почками. Поэтому при назначении лекарств пожилым лю­дям дозы препаратов, угнетающих ЦНС (снотворные, нейролептики, препараты группы морфина и др.), а также дозы сердечных глико-зидов, мочегонных средств рекомендуют уменьшать до 1/2 от доз для лиц среднего возраста. Дозы других ядовитых и сильнодействующих веществ уменьшают до 2/3 от доз для лиц среднего возраста. Антибиотики, сульфаниламиды, витаминные препараты назнача­ют взрослым людям в дозах, не зависящих от возраста.

Фармакокинетика и фармакодинамика веществ в определенной степени зависят от массы тела. В целом чем больше масса тела, тем больше должна быть доза вещества. В отдельных случаях для более точного дозирования дозы веществ рассчитывают на 1 кг массы тела больного.

Возможны различия в индивидуальной чувствительности к лекар­ственным средствам. Так, миорелаксант суксаметоний (дитилин) дей­ствует обычно 3—5 мин, так как быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови. У некоторых больных (при недостаточности холинэс-теразы плазмы крови) суксаметоний может действовать 3—5 ч. Проти­вомалярийное средство примахин у ряда больных при недостаточнос­ти глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы может вызывать разрушение эритроцитов (гемолиз). Такого рода необычные реакции связаны, как правило, с генетической недостаточностью тех или иных ферментов и обозначаются термином «идиосинкразия».

Действие лекарственных веществ может зависеть от функцио­нального состояния организма или какой-либо его системы. Как правило, вещества стимулирующего типа действия сильнее действу­ют на фоне угнетения соответствующей функции; угнетающие ве­щества сильнее действуют на фоне активации.

Действие лекарственных веществ может изменяться при патоло­гических состояниях. Так, действие местноанестезирующих веществ ослабляется в очаге воспаления. Некоторые лекарственные веще­ства действуют только при патологических состояниях. Например, ацетилсалициловая кислота (аспирин) снижает только повышен­ную температуру тела; сердечные гликозиды стимулируют работу сердца в основном при сердечной недостаточности.
3. Порядок назначения лекарств

(время назначения, повторное применение, комбинированное применение)

Выраженность действия ряда лекарственных веществ может за­висеть от циркадианные (околосуточные — 22—26 ч) циклы действия многих веществ. Так, глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, наркотические анальгетики — в 16 ч и т.п.

При «привыкание» (толерантность). При этом уменьшается как терапевтическое, так и токсическое действие (термин «толерантность» чаще используют для обозначения устойчивости к токсическому действию).

Если вещество медленно выводится из организма, то при по­вторных его введениях действие может усиливаться в результате накопления вещества в организме (материальная кумуляция).

Повторное введение некоторых веществ, вызывающих необычно приятные ощущения (морфин, кокаин и др.), формирует у предрас­положенных к этому лиц сильное стремление к повторным приемам препарата. Возникает лекарственная зависимость, которая усугубля­ется тем, что при лишении препарата возникают тягостные ощуще­ния, обозначаемые термином «абстиненция». При лекарственной за­висимости к морфину (морфинизм) абстиненция проявляется сильными мышечными болями, нарушениями функций централь­ной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, органов пи­щеварения и др. Такого рода зависимость обозначают термином «фи­зическая зависимость». Кроме того, выделяют психическую зависимость, при которой явления абстиненции мало выражены и имеют субъек­тивный характер (например, зависимость к препаратам индийской конопли).

При «синергизм». Простое суммирование эффектов двух одинаково действующих веществ обозначают как аддитивное действие. Если одно вещество значительно усиливает действие дру­гого вещества, это называют потенцированием. Ослабление действия веществ при их совместном применении обозначают как антаго­низм.
Г. Побочное и токсическое действие

Практически все лекарственные средства в терапевтических до­зах одновременно с желаемым, полезным действием оказывают не­желательное, а иногда и опасное действие. Нежелательное действие лекарственных веществ при, их применении в терапевтических до­зах называют побочным действием. Различают побочные эффекты неаллергической и аллергической природы.

Неаллергические побочные эффекты специфичны для каждого лекарственного вещества, усиливаются при увеличении дозы и ус­траняются специфическими антагонистами.

Аллергические реакции сходны для всех лекарственных средств, мало зависят от дозы (могут возникать при малых дозах), ослабля­ются противоаллергическими средствами.

По тяжести течения аллергические реакции делят на легкие (кож­ный зуд, крапивница), средней тяжести (отек Квинке, сывороточ­ная болезнь) и тяжелые (анафилактический шок).

Особыми видами побочного действия являются нарушения раз­вития эмбриона или плода при назначении лекарственных средств беременным женщинам. Некоторые лекарственные средства при назначении в первые 12 нед беременности способны вызывать на­рушения развития эмбриона, которые проявляются затем в форме врожденных уродств - тератогенное действие. Нежелательное дей­ствие на эмбрион, не приводящее к развитию уродств, обозначают как эмбриотоксическое действие. В более поздние сроки беремен­ности возможно неблагоприятное влияние на плод — фетотокси-ческое действие.

При дозах, превышающих терапевтические дозы (токсические дозы), неблагоприятное действие лекарственных веществ обозна­чают как токсическое действие. Это могут быть тяжелые наруше­ния функции почек, печени, системы крови, ЦНС, пищеварения и др. О лечении отравлений лекарственными средствами
Тахифилакси́я
, от




перейти в каталог файлов


связь с админом