Главная страница
qrcode

Мозг и память к. В. Анохин Отдел нейронаук ниц Курчатовский институт


НазваниеМозг и память к. В. Анохин Отдел нейронаук ниц Курчатовский институт
АнкорМозг и память.pdf
Дата11.05.2017
Размер7.83 Mb.
Формат файлаpdf
Имя файлаMozg_i_pamyat.pdf
оригинальный pdf просмотр
ТипДокументы
#20020
Каталогromtv111

С этим файлом связано 62 файл(ов). Среди них: mikrobiologia_s_osnovami_virusologii.pdf, 4.gif, Mozg_i_pamyat.pdf, Imant_Ziedonis_Raznotsvetnye_skazki_2011.pdf, freund2013.pdf, Kheltye_i_dr_-_Molekulyarnoe_modelirovanie_2009.pdf, Как нас сотворили вирусы.pptx.pptx, Eugene_Koonin_The_logic_of_chance_the_nature_a.pdf, Системная теория адаптации и эволюции.pptx.pptx и ещё 52 файл(а).
Показать все связанные файлы

МОЗГ и ПАМЯТЬ
К.В. Анохин
Отдел нейронаук
НИЦ «Курчатовский институт»
Лаборатория нейробиологии памяти
Институт нормальной физиологии
им. П.К. Анохина РАМН

К.В. Анохин
"Жизнь
-
это не те дни, что прожиты, а те, что запомнены."
Габриель Гарсиа Маркес

Операция завершилась успехом: впоследствии селезень, со своим новым человеческим мозгом выбился в вожаки шикарной стаи.
Ирвинг же был изгнан из семьи, отвергнут друзьями и, в конце концов, осенью бесцельно поплелся на юг.
Мы – это наша память
1. Память, это функция
мозга;
2. Там, где наш мозг, там и
наша память;
Как наш мозг делает это?

Cистемы памяти в мозге человека
зрительная ассоциативная кора
(движение, местоположение)
первичная
зрительная кора
зрительная
ассоциативная кора
(форма, цвет)
Зрительный
вход
Эмоциональная
память
миндалина
Привычки
и навыки
базальные
ганглии и
мозжечок
События
и факты
гиппокамп
Планы
и цели
лобная
кора

Основные проблемы
в изучении памяти
Три основных вопроса о памяти:
 Как память формируется в мозге?
 Как память хранится в мозге на протяжение многих лет?
 Как память избирательно извлекается, когда это необходимо?
Формирование
Хранение
Воспроизведение

История науки о памяти
Философия
Психология
Нейронаука
Биология
Наука о памяти
"Наука о памяти… возникла, чтобы
секуляризовать душу -
эту неподатливую сердцевину Западной
мысли и практики."
Ian Hacking "Rewriting the Soul" (1995)
Г. Эббингауз
Экспериментальная психология памяти
Т. Рибо
Психопатология памяти
С.С.Корсаков
Неврология памяти

Биология памяти
Молекулярные
основы жизни
ДНК
Молекулярные
основы памяти
ДНК

Молекулярная
нейробиология памяти

Биологические механизмы памяти: от
психологии к молекулярной биологии
Герман Эббингауз
(1850-1909)
1885 -
Е
bbinghaus:
В хранении памяти существуют две фазы;
1900 - Mueller & Pilzecker:
Переход из первой фазы во вторую
- активный процесс "консолидации";
1949 - Duncan:
Память у экспериментальных животных нарушается при судорогах в те же временные интервалы, что и у людей;
1901 - McDougall:
Консолидация требует нервной активности и нарушается при травмах и судорогах;
1962 -
Н
yden:
В это "временное окно" консолидации в мозге животных увеличивается синтез РНК и белка;
1963 - Flexner et al.:
Блокада синтеза белка во "временное окно" консолидации нарушает долговременную памяти;

Предпосылки для поиска генов:
молекулярного замыкания условного рефлекса
"Условнорефлекторное замыкание должно состоять в том, что два своеобразных химических процесса благодаря конвергенции возбуждений на одном и том же нейроне могут вступить между собой в тесные динамические взаимоотношения в молекулярных организациях цитоплазмы или ядра.”
П.К.Анохин, 1968
При замыкании нервной
клеткой условных связей
в ней активируются гены
ВОПРОС: Какие это гены?

Вопрос к молекулярной биологии нейрона:
Какие гены вовлекаются в фиксацию памяти?
контроль
обучение
протоонкогены
1984
«ранние» гены
1986
обучение и память
1987
Н.Е. Малеева и соавт. Анализ экспрессии протоонкогена с-fos в коре головного мозга крыс при обучении. Генетика (1989) 25: 1119-1121.
W. Tischmeyer et al. Accumulation of c-fos mRNA in rat hippocampus during acquisition of brightness discrimination. Behav.Neural Biol. (1991) 54: 165-171.

Двухфазный механизм вовлечения «ранних»
и «поздних» генов в консолидацию памяти
Двухфазная экспрессия генов в клеточном каскаде с «ранними генами»
Двухфазная синтез белков в мозге при консолидации памяти
Две фазы вовлечения Lg-CAM в консолидацию долговременной памяти

Модель вовлечения «ранних» и «поздних»
генов в консолидацию памяти

Каким образом сигналы передаются при
обучении от мембраны к «ранним генам»
P.K.Dash et al. Injection of cAMP- responsive element into the nucleus of Aplysia sensory neurons blocks long-term facilitation. Nature (1990)
345: 718-721
Fos
Х
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000
Nobel Lecture:The Molecular Biology of Memory Storage: A Dialog between Genes and Synapses

Внутриклеточные каскады сигнализации,
ведущие к фиксации долговременной памяти
G.R. Owen, E.A. Brenner. Mapping Molecular Memory: Navigating the Cellular Pathways of Learning Cell Mol Neurobiol (2012)
П.К. Анохин. Системный анализ интегративной деятельности нейрона. Усп. физиол. наук (1974)

Молекулярная биология памяти: приложения
Формирование алкогольной и лекарственной зависимости
Формирование алкогольной и лекарственной зависимости
Формирование устойчивых патологических состояний
(эпилепсия и др.)
Генетические нарушения молекулярных каскадов сигнализации при обучении, ведущие к задержкам умственного развития
(синдр. Рубиншейна-Тауби и др.)
Создание новых поколений ноотропных препаратов и стимуляторов пластичности
(нейродегенеративные заболевания, б-нь Альцгеймера, возрастные нарушения памяти, инсульты и др.)
G.R. Owen, E.A. Brenner. Mapping Molecular Memory: Navigating the Cellular Pathways of Learning Cell Mol Neurobiol (2012)

Системная
нейробиология памяти

Экспрессия "ранних генов" может служить
для выявления следов памяти в мозге
Экспрессия
"ранних" генов
Происходит в нейронах
Быстрая (мРНК
- через минуты)
Отсутствует "фоновый" уровень
Наблюдается в связи с обучением
Имеет системный характер
Зависит от синхронизации больших групп нейронов
Ведет к долговременным изменениям свойств нейронов
Требуется для формирования нового опыта

Экспрессия "ранних генов" может служить
для выявления следов памяти в мозге
белок с
-Fos белок с
-Fos мРНК с
-Fos
К.В.Анохин. Генные зонды для картирования нервных сетей при обучении.
"Принципы и механизмы деятельности мозга человека". Л. Наука, 1989

Трансгенные мыши с GFP-”индикаторами”
экспрессии ранних генов в нейронах мозга
Мозг трансгенной мыши с экспрессией
Fos-EGFP после обучения
Мозг контрольной мыши не экспрессирующий
Fos-EGFP
Генетический "индикаторный" конструкт
Fos-EGFP, вводимый в геном мыши
Отдельные нейроны, экспрессирующие
Fos-EGFP в коре мозга мыши при обучении

Методы оптического просветления ткани мозга
c
d
Принцип: замещение воды на жидкости, имеющие равные показатели оптического преломления с тканями мозга
Коэффициент пропускания white light 0.87 535nm 0.88 600 nm 0.94 700 nm 0.97 790 nm 0.97
Возможности:

Оптическое просветление целого мозга животного
(мышь, крыса, цыпленок);

Возможность микроскопии на глубину до 15
-
20 мм.
Мозг взрослой мыши до и после просветления

Метод лазерной плосколучевой
оптической томографии (ЛПОТ)
Высокое разрешение
(до 0,5 мкм) в объеме целого
мозга
образцы большого размера
(до 2 см)
возможность исследовать
образец при разном
разрешении
Получение оптических срезов возбуждением флуоресцентной метки в плоскости фокуса образца и построение трехмерной реконструкции
Siedentopf, H. & Zsigmondy, R.
Annalen der Physik 10, 1

39 (1903).
Плоский луч лазера

Методом ЛПОТ можно визуализировать распределенные
функциональные системы мозга с клеточным разрешением
Цифровые
срезы
Оптические
срезы
GFP,
ИГХ
метки
Оптическая томография целого мозга трансгенной мыши, экспрессирующей ген
Zif-GFP
после обучения

Первое неожиданное открытие:
РЕКОНСОЛИДАЦИЯ ПАМЯТИ

Неожиданное открытие: «ранние гены»
активируются в момент извлечения памяти
Контроль
Извлечение
памяти
Экспрессия c-Fos в гиппокампе
Обучение
(модель УР замирания)
Извлечение памяти
(условный сигнал)

Зачем нужна экспрессия?
Трансформация памяти при ее извлечении
• Каждая реактивация памяти есть ее активная реконструкция;
• Каждая реконструкция памяти сопровождается рекатегоризацией;
• Вслед за каждой рекатегоризацией следует реконсолидация.
Лозунг нашей лаборатории в 1995 г.:

Зачем нужна экспрессия?
Трансформация памяти при ее извлечении
Фредерик Бартлетт
1886-1969
"Я настаивал на протяжении всей дискуссии в этот книге на том, что описание воспоминаний как "фиксированных и безжизненных" есть всего лишь ошибочная фантазия.
Воспоминание не является повторным возбуждением неисчислимых фиксированных фрагментарных следов. Оно есть всегда творческое воссоздание или конструирование, складывающееся из нашего отношения ко всей активной массе реакций и опыта прошлого."

Реконсолидация памяти: после извлечения
старая память вновь консолидируется
Мыши
(Muravieva
& Anokhin,
2005)
Training
Реактивация
Тестирование
0 10 20 30 40 50 60 70
*
Fr e
ez in g time
(%)
CXM R CXM+R
УР ЗАМИРАНИЯ
14 дней
Цыплята
(Литвин,
Анохин,
1998)
ПАССИВНОЕ
ИЗБЕГАНИЕ
24 часа
*
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
A
void an ce
(%)
CXM R CXM+R
*
24 часа
В момент извлечения старая память может быть
нарушена ингибиторами консолидации
Тестирование
Реактивация
24 часа

Механизмы реконсолидации
универсальны в природе памяти
Виды
Модели памяти
Ссылки
Humans
Episodic memory, motor sequence learning, fear conditioning, PTSD
Pitman et al., 2002; Miller et al., 2004;
Walker et al., 2003 etc
Rats
Fear conditioning, active avoidance, instrumental learning, fear-potentiated startle, radial maze, water maze, odor conditioning, object recognition, conditioned taste aversion etc
Eisenber et al., 2003; Milekic & Alberini,
2003, Akirav & Maroun, 2006; Morris et al., 2006, etc
Mice
Fear conditioning, water maze
Suzuki et al., 2004; Muravieva & Anokhin,
2006, etc
Chicks (Gallus)
Passive avoidance
Litvin & Anokhin,1997; Anokhin et al., 2001
Medaka fish (Oryzias)
Aversive conditioning
Eisenberg et al., 2003
Crabs (Chasmagnathus)
Contextual memory
Pedreira et al., 2002; Frenkel et al., 2005
Mollusks (Helix)
Contextual memory
Gainutdinova et al., 2005
Mollusks (Lymnea)
Classical conditioning, operant conditioning
Sangha et al., 2003; Kemens et al., 2006
Mollusks (Hermissenda)
Classical conditioning
Child et al., 2003
Honey bee (Apix)
Olfactory conditioning
Stollhoff et al., 2005
Nematodes (C.elegance) Long-term habituation
Rose & Rankin, 2006

Реконсолидация старой памяти может быть
использована для ее направленной регуляции
Published online 9 December 2009 | Nature |
0 20 40 60 80 100
19
18
16
17
*
%
o f a v
o id a
n c
e
Tr Tr+Rem Tr+Rem Tr
+RU32 +RU32
Биампакин RU32
улучшает старую слабую
память в момент
напоминания
REMINDER, 2h after the "weak" training. RU32, 0.005 mkg/kg intraperitoneally, 5 min before the reminder. Test 24 h post-training

Второе неожиданное открытие:
РЕГЕНЕРАЦИЯ ПАМЯТИ

Второе неожиданное открытие: нарушенная
память сохраняет свои следы в мозге
*
Миндалина
п
амят
ь
+
Область СА1
Область СА3
Гиппокамп
п
амять
+
п
амять
-
п
амять
+
п
амять
-
_

Возможность «регенерации»
нарушенной памяти
0 1
2 3
4 5
6 7
8 9
10 24 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90
% избеган ия
Интервал между напоминанием и тестом (часы)
Контроль
СХМ
CXM/Нап
Напоминающие воздействия:
1. безусловным стимулом
2. фармакологические в-ва
Восстановление памяти, нарушенной при ее формировании
Восстановление происходит между
5 и 7
часами
после напоминающего воздействия
Восстановление зависит от синтеза белков в мозге в течение 1 часа после напоминания

ПАМЯТЬ И СОЗНАНИЕ:
взгляд в будущее

Мозг и память: результаты исследований
К.В.Анохин. «Мозг и память: результаты и перспективы исследований»
Новые данные о трех фундаментальных механизмах памяти в нервной системе:
ВОПРОСЫ
Результаты исследований
Клинические следствия
Как память формируется в нервной системе?
Ранние гены -
«геномные триггеры» консолидации памяти
• Участие обнаруженного молекулярного механизма в развитии лекарственных зависимостей и устойчивых патологических состояний нервной системы;
• Возможность создания «мнемотропных препаратов» - специфических регуляторов памяти с направленным действием на геномные механизмы консолидации.
Как память поддерживается в нервной системе долгое время?
• Возможность регуляции памяти и патологических состояний нервной системы новыми классами соединений, влияющих на состояние хроматина и синтез ДНК;
• Возможность фармакологической
«реверсии» следов патологического развития мозга препаратами, стирающими эпигенетический код.
Как память извлекается и что с ней происходит после этого в нервной системе?
• Возможность фармакологического стирания следов травматических эпизодов, лекарственных зависимостей и патологических состояний в моменты их извлечения процедурами реактивации;
• Механизм «автолитического» распада следов памяти при старении и нейродегенеративных заболеваниях.
N.E.Maleeva et al. (1989) Analysis of expression of protooncogene c-fos in the cerebral cortex of rats during learning. Genetics 25: 1119-1121
Эпигенетические и структурные модификации
ДНК обучающихся нейронов
К.В.Анохин и соавт. (1988) Нарушение долговременной памяти у мышей под влиянием азидотимидина. Бюлл. эксп.биол. и мед. 106: 144-145
КОНСОЛИДАЦИЯ
РЕАКТИВАЦИЯ
РЕКОНСОЛИДАЦИЯ
Извлечение памяти сопровождается заменой старого следа памяти
Litvin, O.O. & Anokhin, K.V. (1998) Mechanisms of memory reconsolidation during retrieval of memory: the effects of protein synthesis inhibition in the brain.
Neurosci. Behav. Physiol., 30, 671-678.

Мозг и память: перспективы исследований
К.В.Анохин. «Мозг и память: результаты и перспективы исследований»
Новые перспективы регуляции пластических процессов в нервной системе:
ВОЗМОЖНОСТИ
Исследования на животных
Клинические перспективы
Стимуляция памяти фрагментами белков, вовлеченных в ее формирование
• Создание лекарственных пептидомиметиков, способных стимулировать ослабевающую память;
• Использование лекарственных пептидомиметиков в сочетании с процедурами напоминания для восстановления старой нарушенной памяти.
Фармакологическая регуляция памяти на отдаленных сроках после ее образования
• Фармакологическая терапия постстрессорных травматических расстройств;
• Возможность фармакологического улучшения слабой памяти после ее образования.
• Фармакологическая регуляция памяти во сне, вслед за ее приобретением днем.
Восстановление следов нарушенной или ослабленной памяти
• Создания методов терапии и лекарственных препаратов для восстановления памяти, нарушенной при нейродегенеративных заболеваниях.
• Разработка новых методов реабилитации постинсультных пациентов и восстановления функций после повреждений нервной системы.
К.В.Анохин и др. (2011) Низкомолекулярные пептидомиметики секреторного предшественника амилоидного пептида sAPP (Патент)
Потенциация слабой памяти миметиками амилоидного пептида
Tiunova, A.A., Anokhin, K.V., Rose, S.P.R.(1996) Two critical periods of protein and glycoprotein synthesis in memory consolidation for visual categorization learning. Learning and Memory 4 (5), pp. 401-410.
Возможность химической регуляции памяти через часы и сутки
- 30 min
-5 min
+ 5 min
+ 4 h
0 10 20 30 40 50 60 70 80
% of a voi dan ce
*
*
*
Saline
ACB-0002
Е.А.Амельченко и др. (2012) В поисках забытого: восстановление памяти, нарушенной ингибиторами синтез белка у мышей. Журн.высш.нервн.деят. (в печати)
0 1
2 3
4 5
6 7
8 9
10 24 0
10 20 30 40 50 60 70 80 90
% избеган ия
Интервал между напоминанием и тестом (часы)
Контроль
СХМ
CXM/Нап
Репарация нарушенной памяти в экспериментах на животных
-2 0
2 4
6 8
10 12 0
1 2
3 4
5 6
TIME (hours)
***
**
***
***
*
**
CONTROL
ANISOMYCIN
N
U
M
B
ER
O
F
M
IS
TA
K
ES

От «нервных коррелятов сознания» к причинному
анализу клеточных основ субъективного опыта

Структура осознаваемой и
неосознаваемой памяти и их переходы

Сознание - это активная память

Благодарю
за внимание!

перейти в каталог файлов


связь с админом